FDA政策密集出臺，為醫(yī)療器械監(jiān)控布下天網(wǎng)

來源：動脈網(wǎng)

因為美國政府停擺，對于FDA的很多關注都留在了FDA會不會因為缺少經(jīng)費就此關門，但是FDA在危急存亡之秋，依然鐵了心推動醫(yī)療器械監(jiān)管的改革，從2018年年底到2019年初始持續(xù)密集地發(fā)布公告，深入地改革醫(yī)療器械審批工作。

其實FDA2018年一整年都在緊抓著醫(yī)療器械的安全性問題。從2018年初公布“醫(yī)療器械安全計劃（Medical Device Safety Action Plan）”；11月，改革510（k）計劃；12月4號，更新De Novo審查計劃；12月14號又也推出了全新的安全技術計劃（STeP）；今年1月23號推出510（k）*終指南征集方案。

哪怕在政府關門期間，也沒有放棄，而這些政策都只有一個指向，那就是醫(yī)療器械的安全問題。這些政策也都將在2019年出臺更多的落地細節(jié)，可以說2019年是FDA醫(yī)療器械監(jiān)管的分水嶺。一向對醫(yī)療器械創(chuàng)新大開綠燈的FDA，將全程拉起安全警戒線。

FDA更新De Novo，AI產(chǎn)品審批將更嚴格

實際上醫(yī)療器械的不良反應問題是難以避免的，但是如果產(chǎn)品安全問題、數(shù)據(jù)安全問題頻繁地出現(xiàn)，那么就是監(jiān)管機構需要反思的問題。

來自ICIJ（國際調(diào)查記者協(xié)會）報道中的數(shù)據(jù)顯示，在他們調(diào)查超過800萬條植入醫(yī)療器械相關的記錄后，得出結論是：在過去10年中，一共有超過540萬件不良記錄被上報給FDA。直接相關的患者死亡接近8.3萬人，造成170多萬人受傷。

這是FDA這個守夜人的缺位。但是這一次FDA怒了，開始全面革新。動脈網(wǎng)曾報道過FDA對510（k）革新，接下來將詳解FDA將如何更新De Novo和全新推出的安全計劃。

De Novo值得受到關注，因為它是很多創(chuàng)新醫(yī)療器械上市的出口。比如AI，FDA批準上市的首個IDx的AI糖網(wǎng)篩查就是通過De Novo獲批的。

而這次對De Novo的改進主要是明確規(guī)則，FDA公布了名為“De Novo分類規(guī)定征求意見稿”的文件。如果正式生效之后，將有助于對新型醫(yī)療器械進行適當分類。例如，擬議條例中規(guī)定了有關De Novo分類的結構、標準、透明度，以及申請及撤回De Novo審批的文件和內(nèi)容要求的標準。

征求意見稿長達70多頁，其中*引人關注的條款是允許FDA對相關醫(yī)療設備進行上市前生產(chǎn)檢查，作為De Novo審查過程中的一部分。

也就是說FDA將在用De Novo審查醫(yī)療器械創(chuàng)新產(chǎn)品中，用到部分嚴格PMA審查中的標準和流程。

這就需要先理解FDA對于醫(yī)療器械審批的重重規(guī)則，PMA（上市前審評 Premarket Approval）和新藥審評流程差不多，要求進行嚴格的人體試驗，監(jiān)管風險*高的產(chǎn)品，通常適用于Ⅲ醫(yī)療器械；510（k）則是只需要證明需要審評的器械和市場已有的醫(yī)療器械類似就可以了。而2014年*新修訂的 De Novo則是適用于更多的此前沒有同類產(chǎn)品創(chuàng)新醫(yī)療器械，同時風險不是很高，無需進行PMA審批。

不同渠道獲批的比例大概約為510（k）70%，而PMA則是占到20%左右。這些年來，一共有235種新型醫(yī)療設備通過De Novo獲得上市批準。

結合到De Novo是FDA批準首個AI產(chǎn)品、首個自適應助聽器、首個用于處方治療的APP等多個創(chuàng)新性數(shù)字健康產(chǎn)品上市的渠道。

也就意味很多數(shù)字健康公司都要重新審視自己的質(zhì)量系統(tǒng)，為FDA的審查做好準備。如果說510（k）更多涉及傳統(tǒng)醫(yī)療器械公司，De Novo規(guī)則的改變將波及更多的數(shù)字健康公司。

“我們希望做到讓De Novo更加高效和透明，通過明確厘清整個審查過程和申請過程。我們也認為會有更多的創(chuàng)新醫(yī)療器械產(chǎn)品通過De Novo獲得認證，尤其是我們正在采取措施改進510（k）法規(guī)的背景下。通過不斷地改進De Novo，可以幫助我們更好地監(jiān)管新的科技，在保證病人的安全的同時，鼓勵醫(yī)療器械產(chǎn)品創(chuàng)新。”FDA局長Scott Gottlieb博士在聲明中表示。

FDA轉向，由鼓勵創(chuàng)新向鼓勵安全創(chuàng)新

正所謂大禹治水堵不如疏，FDA同樣為之。在把以前的各個監(jiān)管口收緊后，它還希望有更多的本身就針對醫(yī)療器械安全問題的產(chǎn)品出現(xiàn)，為此，FDA在2018年12月14號推出了全新的STeP（Safer Technologies Program）安全科技計劃。

簡單來說，STeP釋放的信號就是如果有比現(xiàn)有的醫(yī)療器械更加安全的產(chǎn)品，也許沒有那么創(chuàng)新，FDA也會對它青眼有加，加入STeP計劃，在產(chǎn)品研發(fā)的前期就可以與FDA的審查專家深入交流，幫助它們更快地獲得上市許可。

在2019年，FDA將會公布更多的相關操作細則，進一步詳細說明哪些特征適用于STeP。FDA還舉了兩個例子。例如一種骨科設備，它可能不是用來治療一種危及生命或者無法逆轉的疾病，但是它有一個創(chuàng)新的安全機制，可以減少術后并發(fā)癥，它就適用STeP。或者一種醫(yī)療成像設備，它不符合突破性創(chuàng)新，但是和同類設備相比，它顯著減少了輻射暴露，這對患者和醫(yī)生都大有裨益。與現(xiàn)有設備相比，此類設備具有安全優(yōu)勢，它們就有資格包含在STeP中。

想要更好地理解這個全新的STeP計劃，就要先理解FDA現(xiàn)行的Breakthrough Devices Program（突破創(chuàng)新設備計劃），Breakthrough Devices Program項目在2016年末期出臺，現(xiàn)在已經(jīng)有110種產(chǎn)品加入該計劃，其中有8種實現(xiàn)成功上市。

“突破創(chuàng)新設備計劃”是為了鼓勵能夠讓病人得到及時快速的診斷的醫(yī)療設備或者能夠治療危及生命的產(chǎn)品，以及能夠做到對某些無法逆轉的疾病起到作用的設備出現(xiàn)。這些設備要求提供治療或診斷疾病的新方法，與現(xiàn)有的治療或診斷相比具有顯著優(yōu)勢，其中的典型就是首個幫助判斷腦震蕩的血液測試，之所以稱它為突破器械，是因為這種產(chǎn)品可以減少CT掃描。

前不久，中國大陸抗癌新藥獲得FDA突破性療法認定，突破性療法就是與突破性器械是類似的條例，不過是適用于藥物領域。

但是現(xiàn)在FDA認為創(chuàng)新很重要，但是安全必不可少，而且兩者應該說是互補的，從Breakthrough Devices Program到STeP計劃轉向。這也是為什么我們說FDA 2019年對醫(yī)療器械的監(jiān)管重點將是安全的原因之一。

哨兵計劃，FDA監(jiān)管方法的分水嶺

而另一個原因則是體現(xiàn)在FDA的“五年計劃”中。從點到面，FDA都在強調(diào)安全性的監(jiān)管。其中主要的體現(xiàn)就是FDA今年1月公布的“哨兵系統(tǒng)”（Sentinel system）。

FDA推出的“哨兵系統(tǒng)”和FDA-Catalyst這個FDA布局了近10年的計劃，正在隨著信息化、大數(shù)據(jù)的發(fā)展開始正式浮出水面。

“哨兵系統(tǒng)”是FDA用來大規(guī)模電子安全監(jiān)控的工具：在保護個人醫(yī)療記錄隱私的同時，能夠獲取和分析數(shù)百萬患者使用的醫(yī)療產(chǎn)品的體驗數(shù)據(jù)。

如果說十多年前，建立一個如此大規(guī)模的電子監(jiān)控系統(tǒng)還只能是某一位富有遠見的領導人的想法；那么今天，它已經(jīng)變成一個監(jiān)控FDA批準的藥品和其他所有醫(yī)療產(chǎn)品安全性的國家電子系統(tǒng)，這個系統(tǒng)命名為“哨兵系統(tǒng)”（Sentinel system）。

“‘哨兵系統(tǒng)’的發(fā)展可以說是FDA監(jiān)管的分水嶺，我們現(xiàn)在還在尋找更多的方法來構筑這個堅實的系統(tǒng)，開發(fā)更好的工具使用數(shù)據(jù)來提高安全性。”Scott Gottlieb表示。

“哨兵系統(tǒng)”不僅是FDA安全性監(jiān)控的重要工具，它也是FDA方法論創(chuàng)新的關鍵引擎，它也是推進真實世界研究（RWE）的重要平臺。

在實施“哨兵系統(tǒng)”之前，FDA對于醫(yī)療產(chǎn)品的安全監(jiān)測的數(shù)據(jù)主要來自于患者、醫(yī)護人員、制藥行業(yè)以及其他行業(yè)的不良事件報告。這些報告是FDA不良事件報告系統(tǒng)(FDA’s Adverse Event Reporting System)中“被動監(jiān)測”系統(tǒng)的一部分，對安全研究人員來說仍然具有重要意義。但是，“哨兵系統(tǒng)”的“主動監(jiān)視”功能是對FAERS數(shù)據(jù)極其重要的補充。它不需要等待安全數(shù)據(jù)，而是讓FDA在需要的時候直接獲取數(shù)據(jù)。

事實上，FDA的不良事件報告系統(tǒng)一直被認為是擺設。FDA有上報不良事件和并發(fā)癥的系統(tǒng)，但是上報數(shù)量嚴重不足。在這個自行上報的系統(tǒng)中，醫(yī)生如果觀察到不良事件，沒有上報的義務，而生產(chǎn)商有上報的義務，卻是*不愿意上報的人。

也就導致了某些醫(yī)療器械產(chǎn)品在植入幾個月甚至多年以后，才被發(fā)現(xiàn)有嚴重的副作用，但是那時候已經(jīng)有成千上萬人植入了。例如*近受到調(diào)查的美敦力和波士頓科學的涂有紫杉醇的某些支架。

2018年12月發(fā)表于美國心臟協(xié)會雜志的研究發(fā)現(xiàn)，在膝蓋上使用涂有紫杉醇涂層設備兩年后，死亡風險意外增加。而風險被爆出之后，FDA才緊急啟動調(diào)查。

“哨兵系統(tǒng)”從2009開始試點，2016開始全面推行。目前“哨兵系統(tǒng)”的數(shù)據(jù)來源主要依賴保險索賠數(shù)據(jù)。接下來FDA希望接入更多的EHR數(shù)據(jù)到“哨兵系統(tǒng)”的上市前和上市后監(jiān)控中。FDA還在開發(fā)知識管理系統(tǒng)，并且利用AI推進自然語言處理，以評估索賠數(shù)據(jù)和EHRs中的信息。 在醫(yī)療創(chuàng)新中，創(chuàng)新一直被當做行業(yè)重要的驅動力。但是從FDA的一系列舉措來看，FDA在2019年更看中醫(yī)療器械的安全保證。更嚴格的監(jiān)管正在逐漸上線，當然這也不止于醫(yī)療器械，而是有關所有的醫(yī)療產(chǎn)品。

這種用數(shù)據(jù)進行監(jiān)管的方法也大大減少了人為的錯漏。消除腐敗滋生的土壤。ICIJ對美國司法部(Justice Department)和美國證券交易委員會(Securities and Exchange Commission，簡稱sec)的數(shù)據(jù)進行的一項審查顯示，自2008年以來，美國和其他國家的器械制造商已經(jīng)支付了至少16億美元，用來就腐敗、欺詐和其他違規(guī)行為與監(jiān)管機構達成和解。

在今年，我們肯定還能看到更多關于FDA加強醫(yī)療器械安全性監(jiān)管的動作，其中FDA*的值得借鑒的就是如何平衡醫(yī)療設備的創(chuàng)新和安全問題。在不斷地涌入創(chuàng)新概念和產(chǎn)品的環(huán)境下，調(diào)整監(jiān)管機構的監(jiān)管框架。

國內(nèi)藥監(jiān)局拉緊高壓線防止踩雷醫(yī)療器械

而對于國內(nèi)來說，我國的器械審評審批中心一向被譽為是全世界*嚴格的審評中心。而在上市后的監(jiān)測中，衛(wèi)健委和國家市場監(jiān)督管理總局在2018年8月13日共同發(fā)布了《醫(yī)療器械不良事件監(jiān)測和再評價管理辦法》 ，自2019年1月1日起施行。其中明確了醫(yī)療器械不良事件監(jiān)測的兩個主體：一個是醫(yī)療器械上市許可持有人，另一個是國家藥品監(jiān)督管理局建立的國家醫(yī)療器械不良事件監(jiān)測信息系統(tǒng)。

在上市后的監(jiān)測方面和FDA的方法相差無幾，也是由制造商主動擔任起監(jiān)測的責任，主動上報到監(jiān)測系統(tǒng)中。

藥監(jiān)局同FDA一樣也在探索如何平衡創(chuàng)新和安全。

早在2014年，原國家食品藥品監(jiān)督管理總局就發(fā)布了《創(chuàng)新醫(yī)療器械特別審批程序（試行）》文件，2015年，《國務院關于改革藥品醫(yī)療器械審評審批制度的意見》（國發(fā)〔2015〕44號）和《中央辦公廳國務院辦公廳關于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》（廳字〔2017〕42號）持續(xù)出臺。2018年1月，藥監(jiān)局重磅推出了《創(chuàng)新醫(yī)療器械特別審批程序》。

截止2018年12月31日，已有197個產(chǎn)品進入創(chuàng)新醫(yī)療器械特別審查通道，批準神經(jīng)外科手術導航定位系統(tǒng)、正電子發(fā)射斷層掃描及磁共振成像系統(tǒng)等54個產(chǎn)品注冊，一批創(chuàng)新性強、技術含量高、臨床需求迫切的創(chuàng)新產(chǎn)品上市，填補了相關領域的空白，更好的滿足了人民群眾的健康需求。

不得不為藥監(jiān)局鼓掌的是，在為創(chuàng)新醫(yī)療器械開路的同時，也把創(chuàng)新醫(yī)療器械的安全性作為重點監(jiān)測對象。2018年8月13日公布的《醫(yī)療器械不良事件監(jiān)測和再評價管理辦法》中第四章提到：

第四十七條 創(chuàng)新醫(yī)療器械持有人應當加強對創(chuàng)新醫(yī)療器械的主動監(jiān)測，制定產(chǎn)品監(jiān)測計劃，主動收集相關不良事件報告和產(chǎn)品投訴信息，并開展調(diào)查、分析、評價。創(chuàng)新醫(yī)療器械持有人應當在首個注冊周期內(nèi)，每半年向國家監(jiān)測機構提交產(chǎn)品不良事件監(jiān)測分析評價匯總報告。國家監(jiān)測機構發(fā)現(xiàn)醫(yī)療器械可能存在嚴重缺陷的信息，應當及時報國家藥品監(jiān)督管理局。

在具體的實施細節(jié)上，國內(nèi)和國外有不同的方式，也各有所長。但是FDA利用大數(shù)據(jù)、AI等技術進行監(jiān)管方法論創(chuàng)新這一點上，值得我們思考和借鑒。